Grupo de Investigación de Excelencia
PROMETEO
Uso de moduladores de microRNAs como terapias experimentales
en distrofia miotónica de tipo 1
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Project summary
La distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) es una enfermedad neuromuscular rara, degenerativa y grave, que afecta a unos 90.000 europeos y que todavía no tiene ningún tratamiento efectivo disponible para los pacientes. Entre sus síntomas más característicos están la debilidad y la atrofia muscular, que junto con las arritmias cardíacas son sus principales causas de mortalidad. Es una enfermedad genética provocada por una expansión del triplete CTG en una región no codificante del gen DMPK. Aunque la mutación ocurre en DMPK, numerosas evidencias indican que la enfermedad se origina por falta de función de las proteínas MBNL, las cuales quedan anormalmente retenidas en acúmulos de transcritos DMPK mutantes en el núcleo, conocidos como foci ribonucleares. Las proteínas MBNL1 y 2 se expresan abundantemente en el músculo esquelético, donde tienen funciones parcialmente redundantes en el control del procesado (splicing) y de la poliadenilación alternativa de transcritos.
Para compensar la falta de actividad de las proteínas MBNL en DM1, previamente demostramos que se puede potenciar su expresión endógena bloqueando dos miRNAs que reprimen su traducción. Así, antagonistas de miR-23b y de miR-218 son capaces que rescatar fenotipos moleculares, celulares y funcionales en distintos modelos de la enfermedad. En paralelo observamos que estos mismos microRNAs estaban anormalmente sobreexpresados en mioblastos y en biopsias de músculo de pacientes con DM1, a la vez que identificamos uno nuevo, miR-7, un regulador clave de proceso autofágico, significativamente infraexpresado en los mismos modelos.
La línea de investigación propuesta el grupo de investigación plantea objetivos de investigación básica dirigidos a descifrar el origen y las consecuencias de los cambios en el miRNoma identificados y en relación con la enfermedad, así como objetivos traslacionales encaminados a avanzar en el desarrollo de moléculas moduladoras de la actividad de los mismos:
La distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) es una enfermedad neuromuscular rara, degenerativa y grave, que afecta a unos 90.000 europeos y que todavía no tiene ningún tratamiento efectivo disponible para los pacientes. Entre sus síntomas más característicos están la debilidad y la atrofia muscular, que junto con las arritmias cardíacas son sus principales causas de mortalidad. Es una enfermedad genética provocada por una expansión del triplete CTG en una región no codificante del gen DMPK. Aunque la mutación ocurre en DMPK, numerosas evidencias indican que la enfermedad se origina por falta de función de las proteínas MBNL, las cuales quedan anormalmente retenidas en acúmulos de transcritos DMPK mutantes en el núcleo, conocidos como foci ribonucleares. Las proteínas MBNL1 y 2 se expresan abundantemente en el músculo esquelético, donde tienen funciones parcialmente redundantes en el control del procesado (splicing) y de la poliadenilación alternativa de transcritos.
Para compensar la falta de actividad de las proteínas MBNL en DM1, previamente demostramos que se puede potenciar su expresión endógena bloqueando dos miRNAs que reprimen su traducción. Así, antagonistas de miR-23b y de miR-218 son capaces que rescatar fenotipos moleculares, celulares y funcionales en distintos modelos de la enfermedad. En paralelo observamos que estos mismos microRNAs estaban anormalmente sobreexpresados en mioblastos y en biopsias de músculo de pacientes con DM1, a la vez que identificamos uno nuevo, miR-7, un regulador clave de proceso autofágico, significativamente infraexpresado en los mismos modelos.
La línea de investigación propuesta el grupo de investigación plantea objetivos de investigación básica dirigidos a descifrar el origen y las consecuencias de los cambios en el miRNoma identificados y en relación con la enfermedad, así como objetivos traslacionales encaminados a avanzar en el desarrollo de moléculas moduladoras de la actividad de los mismos:
- Una hipótesis central del proyecto consistirá en la regulación de miR-23b y -218 en DM1 para recuperar la falta de función de las proteínas MBNL. Evaluaremos in vitro variantes químicas de oligonucleótidos bloqueadores (antimiRs) de la actividad de miR-23b y -218 donde los mejores candidatos serán probados en el modelo murino para finalmente establecer los fármacos candidatos (lead compounds) para continuar su desarrollo preclínico y clínico regulatorio hasta su llegada al paciente.
- Por otro lado, la reducción en miR-7, en el contexto de la DM1, parece activar las rutas autofágica y UPS en la destrucción del músculo, a lo cual también podría contribuir un exceso de la proteína MSI2 de unión al RNA, ya que contribuye a inhibir la biogénesis de miR-7 y podría mantener a los mioblastos en proliferación impidiendo su entrada en diferenciación miogénica y generación de nuevo músculo. Además de buscar una mejor caracterización de esta nueva ruta identificada como alterada en DM1, también se propone una aproximación traslacional mediante la evaluación de moléculas que simulen la recuperación de los niveles de miR-7 (agomiRs) o productos capaces de desreprimir su biogénesis..
Preliminary data
